这是一部以 "科学天才" 为背景的情景喜剧，这倒非常罕见。主人公Leonard (Johnny Galecki, "Roseanne") 和 Sheldon (Jim Parsons "Judging Amy") 是一对好朋友，他们的智商绝对高人一等，因为他们对量子物理学理论可以倒背如流，无论你问他们什么问题，都难不倒他们。但是说到日常生活，这两个不修边幅的男孩就彻底没了脾气－－生活中柴米油盐这些看似简单的事情，却让他们有迷失在太空里一样的感觉，他们所掌握的那些科学原理在这里根本没有用武之地。直到有一天……隔壁搬来一位美貌性感的女孩Penny (Kaley Cuoco, "8 Simple Rules...")，顿时吸引了两人的目光。Penny是个剧作家，平时还在饭店打工，她个性开朗，待人友善，最重要的是－－她最近刚刚变成单身。
但令Leonard和Sheldon失望的是，美女对两人都没有意思，反而对花花公子Howard Wolowitz(Simon Helberg, "Studio 60 on the Sunset Strip")产生了好感。Howard绝对是那种可以俘获女人芳心的帅男，他甚至称自己是加州理工学院的"卡萨诺瓦"（1725-1798，意大利冒险家，以所写的包括他的许多风流韵事的《自传》而著称，后来该词被引申为"风流浪子，好色之徒")。喜欢有事没事围着别人转悠，大谈特谈相对论的 Rajesh Koothrappali (Kunal Nayyar, "NCIS")也引起了Penny的兴趣。
一个美女和四个科学怪才的故事就这样在笑声中悄然开始上演……